我和我的小伙伴们都穿越啦冲第二十六章在线免费阅读-起点中文网
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2024年12月27日，IDH1抑制剂在胶质瘤上应用2023-06-16 07:26·药闻窗IDH1抑制剂在胶质瘤上应用01IDH1与胶质瘤科学家在上世纪年代首次发现的癌细胞的怪异代谢行为是否会最终带来新的治疗方法？为了分解葡萄糖，肿瘤细胞经常从普通的需氧通道转到另一种被称为糖酵解的不需要氧的代谢方式。干扰细胞的这个异常新陈代谢已成为很多研究的主题。2008年。研究者利用先进的高通量测序技术大规模筛查了神经胶质瘤样本中的基因突变情况。筛查结果显示，12%的病例样本中有异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase,IDH1）基因上的一个突变。神经胶质瘤是颅内常见恶性肿瘤,约占所有颅内肿瘤的60%,具有发病率、复发率、死亡率高和治愈率低的“三高一低”特点。据统计,每10万人就有16人发病。由于神经胶质瘤呈侵润性生长，与脑组织无明显分界，难以做到全部切除，仅通过传统手术无法有效治愈，多主张联合治疗，配以化疗和放疗延缓复发和延长生存期。而现有的肿瘤药物和放疗多针对生长期细胞，对处于静止状态的肿瘤干细胞却无能为力。神经胶质瘤因而成为摆在细胞生物和神经外科专家们面前至今无法攻克的一大难题。02IDH介绍异柠檬酸脱氢酶，简称IDH，在真核细胞中存在３种亚型，即IDH1、IDH2和IDH3。IDH可以催化底物异柠檬酸发生脱氢反应生成ａ－酮戊二酸（a-KG）。IDH1和IDH2形成同源二聚体，利用NADP+作为辅因子。IDH3形成异源四聚体，由２个ａ亚基、１个Ｐ亚基和１个ｙ亚基组成，利用NAD+ｎ作为辅因子。IDH不同的亚型在调节细胞代谢中均起到重要的作用。IDH1主要有三方面的功能。首先，IDH1定位在细胞质和过氧化物酶体中，能为细胞质和细胞核中的许多双加氧酶提供a-KG，进而促进这些酶的活性。其次，IDH1另一个重要的功能是可以催化NADPH的形成。NADPH可以为脂质的合成提供还原力，并且是一种必须的抗氧化物，可以保护细胞免受氧化应激和辐射的伤害。最后，IDH1能够催化a-KG发生还原羧化反应形成异柠檬酸，异柠檬酸进一步分解成草酰乙酸和乙酰辅酶Ａ，乙酰辅酶Ａ可以作为原料促进脂质的合成。IDH2和IDH3，定位在线粒体基质中。IDH3在三羧酸循环中起到重要的作用，催化形成的a-KG被进一步代谢成为琥珀酸，而NADH则进入电子传递链产生ATP。IDH2通过调节线粒体中异柠檬酸和a-KG的相对含量来调节能量代谢。同样的，IDH2能提供线粒体内的NADPH，保护细胞免受线粒体来源的氧化应激的损伤。图1 IDH家族成员的功能03胶质瘤的分类概述胶质瘤的生存率与患者的年龄及肿瘤的亚型密切相关。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2016年整合了肿瘤形态学、IDH突变、1p/19q联合缺失（Co-deletion）状态，对弥漫性胶质瘤进行系统性分类，并于2018年将其整理发布。依据“是否存在IDH突变和1p/19q联合缺失”的标准，将弥漫性胶质瘤分为5种亚型，包括：IDH野生型胶质母细胞瘤、IDH突变型胶质母细胞瘤、IDH 野生型星形胶质细胞瘤、IDH突变型星形胶质细胞瘤，以及IDH突变和1p/19q联合缺失的少突胶质细胞瘤。原发性胶质母细胞瘤（Primary GBM）往往属于IDH野生型星型胶质细胞瘤，而在目前研究和一些临床过程中，通常将WHO II级和III级星形胶质细胞瘤和少突胶质细胞瘤统称为较低级别胶质瘤（Lower-grade glioma，LGG）。基于胶质瘤的分子分型，同一亚型的胶质瘤的临床表现具有较高的同质性。其中IDH野生型胶质母细胞瘤患者与IDH野生型星形胶质细胞瘤患者的表现也较为接近，平均诊断年龄最高，预后最差，中位生存时间仅为1.2~1.9年。然而，IDH突变型胶质母细胞瘤患者则比IDH野生型胶质母细胞瘤患者更年轻，预后更好，中位生存时间约为IDH野生型胶质母细胞瘤的三倍。相比之下，IDH突变型星形胶质细胞瘤患者的平均诊断年龄最低，但中位生存时间为9.3年。IDH突变和1p/19q联合缺失的少突胶质细胞瘤患者的平均诊断年龄也相对年轻，中位生存时间最长，可达17.5年。按照最新的分类标准，基于大样本测序的结果显示，新近确诊的弥漫性胶质瘤中，约有71%是IDH野生型胶质母细胞瘤，7%是IDH突变型胶质母细 胞瘤，5%是IDH野生型星形胶质细胞瘤，12%是IDH突变型星形胶质细胞瘤，5%是IDH突变和1p/19q联合缺失的少突胶质细胞瘤。除了IDH突变与1p/19q联合缺失，还有多种神经胶质瘤的风险位点也已被确定，包括：O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）启动子区甲基化、α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁基因（Alpha thalassaemia/mental retardation syndrome，X-linked，ATRX）突变、表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）扩增和异常剪接、10号染色体丢失、7号染色体增加、端粒酶逆转录酶（Telomerase reverse transcriptase，TERT）启动子突变、肿瘤抑制蛋白p53（Tumor suppressor protein p53，TP53）突变、细胞周期依赖 性激酶抑制基因（Cyclin dependent kinase 2A/B，CDKN2A/B）缺失以及BRAF基因突变和融合等。尽管这些分子标志物已经逐渐纳入脑胶质瘤的诊断、治疗和预后判断，但目前临床上对于脑胶质瘤的发病机制仍不清楚。图2 成人弥漫性胶质瘤的分类04IDH1结构IDH1是细胞质中重要的代谢酶，可催化异柠檬酸生成a-KG。目前己在多种肿瘤组织中发现IDH1的改变。IDH1基因位于染色体2q34，总长度为18854个核苷酸，编码产物蛋白是IDH1。IDH1由两个多肽链构成。IDH1开始于Ｎ端，结束于C-末端，有Ｃ末端的三肽丙氨酸－赖氨酸－亮氨酸。每个IDH1单体由以下三个结构域构成：分别为大结构域（LD）具有罗斯曼折叠；小结构域（SD）可以形成α/β夹层结构；扣环结构域（CD）是由两个反向平行带有ｐ-折叠的链构成。此外，IDH1还有酶催化位点、金属离子结合位点等多个结合位点，可调节IDH1的活跃状态。图3 IDH1的结构05IDH1与肿瘤研究表明IDH1与肿瘤的发生、发展密切相关，目前己经在肾细胞癌、胶质瘤等多种肿瘤中发现IDH1表达水平的变化或基因突变。在胶质瘤中检测到酪氨酸激酶（TK）通过用Ｙ42或Ｙ39磷酸化来增强IDH1的活化，抑制IDH1酪氨酸磷酸化可减少２-轻基戊二酸（2-HG）的产生而抑制肿瘤生长。表1 IDH1与肿瘤06IDH1抑制剂的研究进展2023年6月7日，基石药业合作伙伴施维雅宣布，已在2023年美国ASCO上公布拓舒沃（艾伏尼布片）联合化疗阿扎胞苷治疗新诊断急性髓系白血病（AML）的全球III期研究AGILE的更新数据。该药物是全球首个针对IDH1抑制剂的靶点疗法。AGILE III期研究更新数据显示，拓舒沃?联合阿扎胞苷的中位总生存期延长至29.3个月。该研究是一项双盲、安慰剂对照的全球III期临床试验，旨在评估拓舒沃?联合阿扎胞苷相较于安慰剂联合阿扎胞苷在初治且不适合强化化疗的IDH1突变AML患者中的疗效。IDH1抑制剂是一种新型的癌症治疗药物。它的研发源于2008年德国科学家发现IDH1基因突变与神经胶质瘤的关联。IDH1抑制剂能够有效地抑制这种基因的突变，从而起到治疗癌症的作用。Vorasidenib是由Agios开发的IDH1/2双重抑制剂，被开发用于复发或进展的神经胶质瘤。根据Clinical Cancer Research刊登的数据，结果显示：vorasidenib具有良好的安全性，且剂量限制性毒性是可逆的；18%非增强胶质瘤患者有客观缓解，其中1例部分缓解和3例轻微缓解。全球处于临床阶段的IDH1抑制剂共10款，其中获批上市2款，III期临床1款，II期临床2款，I期临床5款。中国处于临床阶段的IDH1抑制剂共5款，其中获批上市1款，申请上市4款。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）作为一种研究相对成熟的能量代谢靶点，其部分抑制剂已经成功应用于多种癌症的治疗。END药闻窗
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