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yuanchuang2024-06-03 19:19·zuoyicaoxiaoshechixuqingregaowentianqilaixi
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nizhunbeihaomianduizheduanhuangjinrenshengliaoma？2024-07-18 12:35·hongxingxinwen
检(闯颈补苍)查(颁丑补)一(驰颈)下(齿颈补)生(厂丑别苍驳)产(颁丑补苍)日(搁颈)期(蚕颈)
不曾想，谭维维的出现才是真正的高潮！文献学习‖中枢神经系统间叶性非脑膜上皮来源性肿瘤（上）原创2023-03-22 09:14·脑肿瘤化疗张俊平医生I世界卫生组织 （World Health Organization， WHO）中枢神经系统（Central Nervous System , CNS）肿瘤分类的第五版将CNS间质性肿瘤的术语与其它软组织肿瘤术语相统一。WHO CNS5基于细胞来源(成纤维细胞、内皮细胞、肌细胞、软骨细胞、脊索细胞或未确定的细胞)以及遗传学和表观遗传学数据的进展。这一版分类方案对间质性非脑膜上皮性肿瘤做了相当大的改动：一方面，删除了许多在软组织中常见但在中枢神经系统中罕见的肿瘤类型(如脂肪瘤、血管脂肪瘤、冬眠瘤、脂肪肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、骨软骨瘤、上皮性血管内皮瘤、血管肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、韧带样纤维瘤病、肌纤维母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤)。另一方面，增加了新的肿瘤类型，如“颅内间质性肿瘤，FET - CREB融合阳性”，“伴CIC重排的肉瘤”和“颅内原发性肉瘤，DICER1突变型”。本综述目的是介绍新增肿瘤类型的临床、影像学、组织病理学和分子研究结果(图1)。图1：总结世界卫生组织的新间质性肿瘤类型的临床、组织病理学和分子研究结果。F，女；M,男；YO，岁；IMT，颅内间质性肿瘤；Sarcoma，肉瘤。一、颅内间质性肿瘤(IMT)， FET::CREB融合阳性1、临床和影像学特征IMT, FET::CREB融合阳性肿瘤主要发生在幕上（78%），但也可以发生在幕下（17%)和脊柱(5%)。它们属于轴外结构（extra-axial），附着于脑膜或硬脑膜，或位于脑室内。症状取决于肿瘤的位置。大多数病例发生在儿童或年轻人，诊断时中位年龄为19岁(4 - 79岁)，多见于女性(62%)。21%有癌或淋巴瘤病史。影像学上，磁共振T1加权相为低信号，T2加权相信号不均。病变呈分叶状，常伴囊性成分。与脑膜瘤不同，罕见硬膜尾征。该肿瘤临床生物学行为似乎具有异质性：部分病例为侵袭性，并有局部复发、转移，据报道8%的患者会死于该肿瘤。2、组织病理学和细胞起源组织学上，该肿瘤位于脑实质，多结节性，与脑实质界限清楚，周围常有纤维性假包膜。肿瘤周围可见致密淋巴浆细胞套或肿瘤内淋巴浆细胞浸润。间质可为胶原性（伴石棉样纤维）、黏液样或缺乏粘蛋白表现（图2 A、B）。瘤细胞密度不一，文献中报道过不同的模式（从合体样或片状生长、至网状条索样结构均有）。瘤细胞形态不一，从上皮样/横纹肌样细胞到星形/梭形细胞或形态单一的圆形细胞不等（图2 A、B）。核分裂活性一般较低，但也有确诊时或复发时表现为增殖指数高的病例报道；也有类似脑膜瘤的形态特征报道，如核内假包涵体、漩涡状结构。偶见钙化（但并非砂粒体）、骨化生、假软骨样基质。免疫组化方面，CD99、CD68、desmin、EMA常以各种方式表达(从局灶到弥漫性)（图2C）。SSTR2a不表达、或仅局灶阳性。超微结构方面，有一项研究发现存在紧密连接型桥粒、封闭小带、黏着小带，提示瘤细胞为蛛网膜来源。上述结果与DNA甲基化分析均表明，FET::CREB融合阳性的颅内间质性肿瘤与软组织的血管瘤样纤维组织细胞瘤不同。因此，WHOCNS5分类方案中这一型为暂定类型，还有待改进。图2：IMT, FET::CREB融合阳性肿瘤。（A）形态学为上皮样细胞位于黏液样间质中，伴石棉样纤维和散在淋巴细胞；（B）可见梭形细胞和上皮样细胞；（C）免疫组化desmin阳性；（D）EWSR1重排FISH检测可见信号分离（EWSR1基因的3’端、5’端分别为红色标记和绿色标记）。3、分子特征IMT的分子特征是存在FET基因与CREB (cAMP响应元件)家族基因的融合。FET基因家族中，融合的基因最常见为EWSR1（文献中报道为97%），FUS融合仅有一例报道，目前尚无TAF15基因融合的报道。鉴于这些结果，当组织结构与IMT的诊断相一致时，荧光原位杂交（FISH）检测EWSR1成为一种潜在的有用的诊断工具（图2D）。CREB基因家族中，CREB1、CREM、ATF1的融合几率相近(分别为31、36和33%）；这与中枢神经系统外有FET::CREB融合的肿瘤不同（如软组织的血管瘤样纤维组织细胞瘤，据报道80%以上的病例为EWSR1::CREB1融合）。中枢神经系统肿瘤DKFZ分类方案（版本12.5）中尽管未见该肿瘤的甲基化，但最近有两项研究表明，IMT FET::CREB融合阳性与其他中枢神经系统肿瘤具有不同的表观遗传特征，但也并非均质的甲基化分类。其中一项研究表明，从甲基化的角度可将该肿瘤分为两组（A和B）。尚需进一步研究来确定该肿瘤的表观遗传学特点及其临床或预后意义。4、诊断标准WHO CNS5 提出了FET::CREB融合阳性的颅内间质性肿瘤的基本诊断标准：1）原发于颅内；2）形态表现不一，具体如梭形细胞、富于黏液的间质、血管瘤样管腔、上皮样细胞位于黏液稀疏的胶原性间质中；3）证实有FET::CREB基因融合。二、伴CIC重排的肉瘤1、临床特点CNS伴CIC重排的肉瘤大部分发生于幕上（85%），15%发生于脊髓。临床症状取决于肿瘤发生部位。患者年龄分布宽泛，从儿童至老年人均可出现(0到71岁)。然而，儿童及年轻人更多见(中位年龄为10岁)，68%的病例见于儿童。无明显性别差异，男女比例1.2:1。对于该肿瘤影像学特点的文献很少，仅限于个案报道。该肿瘤似乎表现为实质血肿，文献中报道比例为50%；还有38%表现为囊实性肿物。与软组织CIC重排肉瘤相似，CNS中伴CIC重排的肉瘤大多数具有侵袭性，61%的病例见复发，最常见为局部复发，38%的病例死于该病。2、组织病理学和细胞来源该肿瘤与脑实质分界清楚。组织学主要为未分化小圆形细胞、上皮样细胞甚至横纹肌样细胞呈弥漫片状或小叶状。也有异源分化的报道（软骨样、伴神经胶质的胶质神经元），这也解释了为什么一些肿瘤最初被诊断为多形性黄色星形细胞瘤或节细胞胶质瘤。迄今为止，在CIC融合的软组织肉瘤中未见类似的胶质细胞/胶质神经元分化的报道。肿瘤内可有胶原性间质、或局灶黏液样改变（图3E-H），常见坏死，核分裂显著。免疫组化方面，CIC重排的肉瘤可表达多种分化标记，但仅为局灶或部分瘤细胞表达，如GFAP、CD56、Syn、NF、AE1/AE3、S100、desmin、SMA。CD99在软组织CIC重排肉瘤中常见阳性，但在中枢神经系统病例中为局灶阳性或不表达。与软组织肿瘤一样，WT1和ETV4常呈阳性，可用于辅助诊断；且最近的一项研究发现，WT1和ETV4在中枢神经系统中的敏感性和特异性较高。CIC::NUTM1融合的肉瘤表达NUT蛋白。图3：CNS伴CIC重排的肉瘤（E）上皮样细胞、成片分布；（F）间质有黏液样改变；（G）部分细胞为梭形、有神经胶质分化；（H）免疫组化弥漫表达ETV4中枢神经系统CIC重排肉瘤主要鉴别诊断为非典型畸胎瘤样/横纹肌样肿瘤（atypical teratoid and rhabdoid tumor，AT/RT），通过INI1和BRG1免疫组化染色很容易排除。CIC重排肉瘤的细胞来源还不确定，但软组织和中枢神经系统的肿瘤DNA甲基化谱相同，说明可能有共同的间质来源。3、分子特征软组织的CIC重排肉瘤中，95%有CIC::DUX4融合；但中枢神经系统CIC重排肉瘤分子在融合配体方面有显著不同，具体有CIC::LEUTX融合（29%）、CIC::NUTM1融合（29%）、CIC::DUX4融合（18%）、ATXN1::DUX4（12%）、ATXN1::NUTM1（6%），且有CIC基因的移码缺失（6%）。软组织CIC重排肉瘤中也有部分病例报道为CIC::LEUTX融合及CIC::NUTM1融合，但涉及ATXN1基因的融合似乎仅见于中枢神经系统肿瘤。最近有研究证明，无论基因融合的类型是什么，CNS中伴CIC重排的肉瘤和ATXN1重排肉瘤的DNA甲基化特征相同，且与软组织相应肿瘤之间无差别。不过，还需进一步对中枢神经系统（尤其具有神经胶质/胶质神经元分化者）和软组织肿瘤进行比较来证实。4、诊断标准WHO CNS5列出了以下基本诊断标准：1）CIC基因融合的证据；2）主要为圆细胞表现；3）核多形性轻度；4）混有不同比例的上皮样细胞和/或梭形细胞；5）程度不等的黏液样间质；6）程度不等的表达CD99，且常有ETV4和WT1的表达。CIC重排肉瘤的DNA甲基化表现是理想情况下的诊断标准。三、颅内原发性肉瘤，DICER1突变型1、临床特点颅内原发性肉瘤（DICER1突变型）是一种原发性颅内肉瘤，由梭形或多形性肿瘤细胞组成，典型表现为嗜酸性胞质小球、肌源性分化的免疫表型证据，偶见软骨样分化灶。这些肿瘤在遗传学上由 DICER1 基因突变定义（体细胞突变或作为 DICER1 综合征一部分的胚系突变）。与其名字相对应，颅内原发DICER1突变的肉瘤几乎仅见于幕上部位（92%）。不过，也有幕下及脊髓病例报道。相关症状取决于肿瘤部位。患者年龄分布宽泛(0-76岁)，从儿童至老年人均有。不过，以儿童和年轻人为主，87%发生于儿童，中位年龄6岁。男女比例1:1.3。文献中对于该肿瘤影像学特征的报道极少， 仅限于个案。该肿瘤一般表现为囊实性、伴出血，与软脑膜相连，T1加权序列为低信号，T2加权序列为高信号；增强后呈不均匀强化；尚需更多病例来证实该肿瘤的影像学特征。颅内原发DICER1突变的肉瘤预后还有待确定，但文献中数据（n=36）表明33%的患者有局部复发，随访结束时86%的患者仍存活。最近有研究证实，手术、化疗、放疗联合治疗该肉瘤会有获益。2、组织病理学颅内原发DICER1突变的肉瘤与脑实质分界清晰，且可表现为软脑膜病变。组织学上为多形性或由无序排列的梭形细胞组成，常见横纹肌样形态或肌源性分化（免疫组化表达desmin和/或myogenin）（图4 I-L）。间质可为黏液样和/或软骨样。胞质内常见PAS阳性的嗜酸性小球。免疫组化方面，该肿瘤常表达肌源性标志物（desmin、SMA、偶尔表达myogenin）且阳性程度不等（局灶或斑片状）。由于表达S100、Syn、NF并且分化多样（包括脂肪瘤样及假触觉小体样成分），因此有人提出可能为神经嵴谱系。报道的病例中，部分有p53过表达及ATRX表达的缺失。GFAP、Olig2、CK不表达。H3K27me3可完全或镶嵌状缺失。有研究提出TLE1免疫组化可作为一种潜在的诊断标志物，但在中枢神经系统肿瘤中的敏感性和特异性还有待进一步研究。文献中也报道了来自其他器官具有肌源性分化和DICER1改变的肿瘤， 如胸膜肺母细胞瘤样腹膜肉瘤、DICER1肾肉瘤、伴有DICER1突变的泌尿生殖系统横纹肌肉瘤，但将该组肿瘤视为统一病种之前还需进一步研究。图4：颅内原发性肉瘤，DICER1突变型。（I）梭形细胞，呈束状表现；（J）肌源性分化，插图为desmin免疫组化；（K）多形性细胞；（L）免疫组化表达myogenin。3、分子特征文献中报道的该类病例98%有DICER1突变，仅有2例DNA甲基化检测未能检出任何突变。DICER1突变颅内原发肉瘤的特征为DICER1基因的双等位基因改变，其中一个等位基因结合热点区错义突变和另一个等位基因上的截短突变(移码、无义或剪切)。部分病例（5%）具有单一突变，伴杂合性缺失，从而掩盖了另一野生型等位基因。部分病例（26%）有DICER1基因的种系改变，属于DICER1综合征的一部分，少数病例有癌症(如妇科癌)家族史。原发性颅内肉瘤， DICER1突变体具有较高的肿瘤突变负荷。实际上，伴DICER1改变时，MAPK信号通路（主要是KRAS、NF1和NRAS基因）突变、TP53基因突变的几率分别为64%、60%。中枢神经系统肿瘤DNA甲基化分类方案v12.5版本中，颅内原发DICER1突变的肉瘤具有独特的DNA甲基化谱系。然而，其表观遗传学特点与颅外DICER1突变肉瘤之间的重叠还有待进一步明确。4、诊断标准目前WHO分类列出了以下基本诊断标准：1）原发性颅内肉瘤； 2）致病性DICER1突变（胚系突变或体细胞突变）。对于无法确诊的病例，须进行DNA甲基化谱系检测，确定与原发性颅内肉瘤，DICER1 突变型一致的 DNA 甲基化谱。参考文献：Tauziède-Espariat A, Hasty L, Métais A, Varlet P. Acta Neuropathol Commun. 2023 Feb 3;11(1):22.敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。撰稿：薛凤君，赵传审校：盖菁菁，张俊平排版：郜志孟《姐姐真漂亮 韩剧》手机高清在线观看-小小影视
据河北电视台农民频道官方微博1月7日报道近日广东深圳一女子分享的用餐视频引发不少网友共鸣原来她去饭店吃涮羊肉时一盘68元的羊肉片只有最上面薄薄的几片扒拉开羊肉下面全是大白菜……
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