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如何区分非典型CML与其他骨髓增殖性肿瘤原创2020-09-12 17:53·医脉通血液科作者：蓝鲸晓虎本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。非典型慢性髓系白血病(aCML)，BCR-ABL1(－)，是一种罕见的血液恶性肿瘤，属于WHO骨髓肿瘤分类中的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)。aCML最初被命名为“非典型”形式的慢性髓系白血病(CML)，几十年来aCML的诊断标准发生了显著变化。然而，aCML的诊断缺乏特征性，对其分子基因图谱的日益了解有助于区分aCML与其他MDS/MPN和MPNs，以便早期启动治疗和改善预后。aCML的临床和形态表型aCML患者表现出骨髓增生特征，包括白细胞增多和脾肿大，可伴有贫血和血小板减少。WBC计数≥13×109/L。外周血中存在至少10%的未成熟粒细胞（包括早幼粒细胞、中幼粒细胞和晚幼粒细胞），以重度粒细胞生成障碍为特征。不存在单核细胞增多（外周血单核细胞<血液白细胞的10%，血液计数< 1×109/L）外周血中的嗜碱性粒细胞< 2%。骨髓和外周血中原始细胞（包括幼单核细胞）< 20%。形态学上，aCML外周血表现为严重粒细胞异型增生。特征性表现包括中性粒细胞的染色质过度聚集以及核分裂象异常，如核低分叶(假Pelger-Huet核)或多分叶。胞浆可呈颗粒减少甚至异常增大。骨髓细胞过多，以粒细胞为主，呈明显异型增生。半数以上病例有红系发育不良和一定程度的巨核细胞发育不良。此外，可见不同程度的网硬蛋白纤维增加。WHO 2016年提出的aCML以及具有相似特征的髓系肿瘤诊断标准总结见下表。注：aCML，非典型慢性髓性白血病；BM，骨髓；CMML，慢性粒单核细胞白血病；ET，原发性血小板增多症；MDS/MPN-RS-T，骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多症；MDS/MPN-U，骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤，不可分类；PV，真性红细胞增多症；PB，外周血。aCML的细胞遗传学特征尽管根据定义，aCML缺乏费城染色体及BCR-ABL1重排，但约一半的aCML病例存在细胞遗传学畸变，包括8三体、Y染色体缺失、20号染色体长臂部分缺失(20q-)、17号等臂染色体、涉及12、13、14、17号染色体的缺失和复杂核型。然而这些细胞遗传学异常均非aCML所特有，且相当多的病例（高达80%）可具有正常的核型。aCML的复发性基因突变aCML中最常见的突变基因是ASXL1、NRAS、SETBP1、SRSF2和TET2。最近研究表明，69%的aCML病例在表观遗传修饰基因TET2、IDH1/2、DNMT3A、EZH2和/或ASXL1中携带至少一种突变。图1总结了aCML中最常见的突变。如何诊断aCML诊断aCML应基于识别其特征性的形态学、实验室和遗传学特征，排除具有明确遗传学改变的其他髓系恶性肿瘤。初步检查应侧重于排除BCR-ABL1融合，根据定义，CML必然存在BCR-ABL1融合，而aCML中无此现象。还应排除其他病理性基因突变，如PDGFRA、PDGFRB、FGFR1，或PCM1-JAK2融合。鉴于这些重排可能存在遗传学隐秘，除了核型分析，在确定aCML诊断之前，应考虑FISH检测或RNA-测序来排除上述情况。PDGFRB重排的髓系肿瘤患者可表现为MDS/MPN样表型，形态学特征与aCML相似。现已意识到，PDGFRB重排的髓系肿瘤具有非常广泛的表型，并不局限于伴嗜酸性粒细胞增多特征的CMML。识别重排（如PDGFRB/PDGFRA）至关重要，因为与aCML相比，具有这类特征的疾病对酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼）的敏感性高，预后较好。区分aCML与某些BCR-ABL1（-）的MPNs （CNL，原发性骨髓纤维化[PMF]）和MDS/MPN（CMML和MDS/MPN-U）具有挑战性。MPN既往史可排除aCML的诊断。骨髓活检发现典型的MPN形态学结果（尤其是在没有显著粒细胞发育不良的情况下）和MPN相关突变（在JAK2、CALR或MPL中）时，不倾向aCML，提示PMF、真性红细胞增多症(PV)或原发性血小板增多症(ET)。提示性的突变特征（如SETBP1/ETNK1突变）且具有符合诊断标准的特征有助于证实aCML。外周血中单核细胞的百分比是区分aCML和CMML的重要特征，在aCML中始终低于10%（很少>2%）。细胞化学染色，如非特异性酯酶(NSE)有助于在疑难病例中检测单核细胞。另一个更主观的形态学区别是aCML存在更严重的粒细胞发育不良，尽管缺乏评估发育不良严重程度的具体指南。需要进行铁染色以排除伴有环形铁粒幼细胞和血小板增多的MDS/MPN-RS-T。在以增殖特征为主，且以中性粒细胞为主的患者中，CSF3R突变应强烈提示CNL。区分aCML与MDS/MPN-U较为困难。aCML患者的中位WBC计数显著升高，但非绝对特征。持续性单核细胞增多提示CMML。TET2+SRSF2突变对CMML具有相对特异性，尽管两者在aCML中均可见。一种新的aCML诊断流程小结由于发病率低、诊断标准不断更新和缺乏分子遗传学的理解，非典型慢性髓系白血病一直是一种难以诊断的MDS/MPN。随着对基因组大数据的不断挖掘，已发现SETBP1和ETNK1的反复突变对aCML有提示作用，可以结合实验室和形态学结果来区分aCML和其他费城阴性骨髓增殖性肿瘤。然而突变的同时发生是否会改变aCML的疾病表型和治疗反应尚不明确。参考文献：1. Orazi A, Bennett JM, Bain BJ, et al. Atypical chronic myeloid leukaemia, BCR-ABL1 negative. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, editors. WHO Classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, France: IARC Press; 2017. pp. 87–89.2. Kantarjian HM, Keating MJ, Walters RS, et al. Clinical and prognostic features of Philadelphia chromosome-negative chronic myelogenous leukemia. Cancer 1986; 58:2023–2030.3. Kurzrock R, Bueso-Ramos CE, Kantarjian H, et al. BCR rearrangement-negative chronic myelogenous leukemia revisited. J Clin Oncol 2001; 19:2915–2926.4. Giri S, Pathak R, Martin MG, Bhatt VR. Characteristics and survival of BCR/ABL negative chronic myeloid leukemia: a retrospective analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database. Ther Adv Hematol 2015; 6:308–312.5. Sadigh S, Hasserjian RP, Hobbs G. Distinguishing atypical chronic myeloid leukemia from other Philadelphia-negative chronic myeloproliferative neoplasms. 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