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应用适应性设计提升临床试验效率及患者获益2023-12-28 10:31·全国党媒信息公共平台来源：【中国医药报】临床试验中适应性设计方法的目的是使研究者能够灵活地识别所研究疗法的最佳临床获益，而不会破坏预期研究的有效性和完整性。美国食品药品管理局（FDA）于2010年发布《药品和生物制品的适应性临床试验设计行业指南草案》，并于2018年对其进行了更新。该指南将适应性临床试验设计定义为：允许根据试验中受试者的累积性数据对研究设计的一个或多个方面进行修改的前瞻性临床试验设计。FDA于2019年11月发布的《药品和生物制品的适应性临床试验设计最终指南》指出，虽然建议在实施适应性设计之前要有预先计划，但是根据试验的总数据结果，允许研究计划有所偏离适应性临床试验设计的优势与风险适应性设计具有灵活性、完整性和合理性的特点，通常采用多阶段设计，根据中期分析调整研究方案，不仅可以提高试验效率，而且可以通过提前终止无效试验、增大有效治疗组的随机化分配比例等方式使受试者更容易接受有效的疗法，并满足伦理学的要求；而试验的完整性和合理性是保证适应性设计试验质量的前提。在适应性设计的应用中，试验灵活性的增强不能以损害试验的完整性和合理性为代价，否则试验结果的可信度将降低。由于适应性设计依赖于临床试验中已有的信息和资料，因此存在引入操作误差的风险，如选择偏倚、评价方法偏倚、治疗修订偏倚、治疗效应相应的可信区间不正确、资料收集偏倚、患者纳入标准与分组变化、假设与统计矛盾等。适应性临床试验设计的分类《药品和生物制品的适应性临床试验设计最终指南》中将适应性设计划分为基于非比较性数据的适应性设计和基于比较性数据的适应性设计两大类。基于非比较性数据的适应性设计 该类设计完全基于非比较性数据进行分析，即分析时不考虑治疗组分配信息。基于比较性数据的适应性设计 该类设计特点是有预先设定的终止试验或根据比较性数据的中期分析对试验设计进行修改的规则。主要包括成组序贯设计、样本量适应性设计、患者人群适应性设计、治疗组选择适应性设计、患者分配适应性设计、终点选择适应性设计和多重特征适应性设计。成组序贯设计 允许根据预先规定的试验终止标准对比较性数据进行一次或多次前瞻性计划的中期分析。其中成组序贯分析可以通过减少预期样本量和临床试验的时间，依靠伦理和有效性上的优势加速对新疗法的审批。当有足够的有效性证据时可支持监管决策，或有证据表明试验不可能证明有效性时，成组序贯设计可依据规则终止试验。样本量适应性设计 利用中期分析后所得冗余参数的估计值，对试验样本量进行前瞻性计划调整。根据比较性的中期分析结果对样本量进行前瞻性计划修改。患者人群适应性设计 在许多情况下，药物在受试人群的某个目标亚组中的疗效可能更明显。该亚组人群可以通过人口统计学特征或与药物作用机制相关的遗传或病理生理标志物来定义。患者人群适应性设计允许根据比较性中期分析结果对患者人群进行适应性调整。治疗组选择适应性设计 根据比较性中期分析结果，对临床试验中的治疗组进行前瞻性计划修改，可能包括添加或终止治疗组。这种设计常被用于早期探索剂量范围的试验。患者分配适应性设计 共有两种。第一种是协变量适应性随机化，即治疗组分配部分或全部依赖于患者基线特征，或者先前所招募患者的分配情况。这种方法可以促进治疗组之间基线协变量（基线特征）的平衡。第二种是治疗应答－适应性随机化，即在试验过程中，根据先前招募的受试者的累积性治疗结果数据，每个新招募受试者被分配到治疗组的机会各不相同。终点选择适应性设计 一种允许根据比较性中期分析结果对主要终点的选择进行适应性修改的设计。在对试验多个终点结果（认为的主要终点结果）的处理效应有较大的不确定性时，可能会使用该种适应性设计。多重特征适应性设计 可以将两种或两种以上适应性特征设计综合用于更复杂的临床试验。简单适应性设计的一般原则也适用于复杂的适应性设计。适应性临床试验设计的质量保证为避免临床试验过程中的偏倚和选择性影响试验完整性，FDA强烈建议只有与试验实施或其管理人员无关的专业人员才能获得及有必要知道比较性中期分析结果。确保患者、研究者和发起人等与试验有关的人员不能获得比较性中期分析结果的目的有两个：首先，这能确保以上人员不会根据累积数据对试验设计进行潜在的非计划性修改。其次，限制获得比较性中期结果能够为试验的实施质量提供最大保证。试验研究者对累积数据的了解可能会对患者的招募、依从性、保留或终点评估产生不利影响，从而影响试验及时而可靠地实现其目标。试验实施过程中的问题很难预测，并且通常无法通过统计学分析进行调整。因此，具有适应性设计的临床试验应当遵守严格计划、谨慎实施、完整记录的原则，以保证比较性中期结果的保密性和维持试验的完整性。目前，FDA推荐多种限制发起人获得适应性设计试验中的比较数据的方法，如可建立专门的独立适应性机构或将有关适应性的决策工作分配给独立数据监察委员会。而实现对数据访问权限的适当限制，就需要有维持和保证试验保密性的程序、完整的监察记录以及相关的操作规程。FDA推荐的常用方法包括：有权访问中期数据的人员签署保密协议；使用后方或物理防火墙阻止试验人员访问可用于推断治疗分配的任何信息；研究和制订数据访问计划，确定谁有权访问保密性数据、何时进行访问以及可以访问哪些类型的数据和结果。适应性临床试验设计的监管问题及时与FDA沟通 适应性临床试验设计由于其复杂性和操作特性的不确定性，要求发起人与FDA进行比以往更早、更广泛的沟通。在药物研发的早期阶段，FDA对临床试验方案的审评通常侧重于受试者的安全性，而不是药物的药理活性或有效性。如果发起人在早期探索性试验中对适应性设计因素有疑问，可以申请C类会议。FDA根据优先顺序以及药物开发项目的具体情况确定是否召开会议。在药物开发的后期，为确保试验能够提供足够可靠的结果，FDA在试验设计和分析计划的审评方面将发挥更广泛的作用，发起人应积极建立获取来自FDA有关后期临床试验的正式和实质性反馈的监管机制。FDA对复杂适应性设计的操作特性审评通常周期较长，需要进行大量的计算机模拟，并由相关学科机构对审评事项进行讨论。因此，建议只有发起人前期已经与FDA就拟议试验和设计开展了广泛讨论的情况下，才能提交复杂适应性设计试验的方案评估申请资料。试验的文件要求 为了让FDA进行全面的评估，适应性设计临床试验的文件资料要比非适应性设计试验得更复杂。除了非适应性临床试验方案和统计分析计划等常规组成部分之外，在适应性设计试验实施前提交给FDA的文件还应包括所用设计的基本原理、监察和适应性计划的详细描述、负责实施适应性设计的相关机构的职责信息、预先设定的统计学方法、评估和讨论试验设计的操作特性等。向FDA提交的与适应性设计临床试验有关的上市申请应包括足够的信息和文件，以使FDA能够对结果进行完整审评。除了新药上市许可申请或生物制品许可申请的常规内容外，申请应当包括的特定内容有：所有的前瞻性计划、所有相关委员会章程，以及任何前述支持性文件；与适应性规则依从性以及在数据访问计划中为保持试验完整性的程序依从性有关的信息；适应性计划实施过程中由任何委员会召开的中期会议参会人员及会议记录；中期分析结果或与适应性决策有关的中期分析结果；在拟用药品包装说明书中对适应性设计和试验结果进行的适当说明。（摘编自杨悦编著、中国医药科技出版社出版的《美国药品监管科学研究》）本文来自【中国医药报】，仅代表作者观点。全国党媒信息公共平台提供信息发布传播服务。ID：jrtt
2025年01月03日，十款街机游戏经典之作，玩过五款的都是大神原创2021-05-31 13:44·知科技APP在游戏的发展史上，出现过许多经典优秀的游戏，它们陪伴着一代又一代人的童年。虽然如今的游戏技术非常的成熟，但是问起哪款游戏最为经典，80、90后都会把回忆翻篇到打街机、掌机的那些年，在脑海里重温那些“妈见打”的日子以及那些经典的游戏。这些游戏不一定是最优秀最好玩的，但却对整个游戏界产生了深远的影响。六一已至，虽然我们已不再童年，但是借着这些游戏，我们依旧能触摸到童年的那段美好的时光。下面这10款游戏经典之作，不管是街机还是掌机，你的童年肯定都有它们的身影！1.《拳皇97》拳皇97是由日本SNK公司于1997年发行的一款街机格斗游戏。该作相比拳皇系列前三个版本在各方面均有较大改进，是拳皇系列的成熟之作。讲述了各路决斗家组成队伍参加拳皇大赛，卷入八杰集复活大蛇的阴谋，并最终为这场因缘之战画上休止符。拳皇97因其操作和打击感BGM等，在全国各地街机厅长盛不衰，并衍生各种非官方修改版本，其中流传较广的版本有《拳皇97风云再起》。对于很多街机玩家来说，《拳皇97》绝对是心目中的经典之作。2.《恐龙快打》《恐龙快打》是由日本CAPCOM公司研发的一款街机游戏，改编自1993年美国CBS放送的《Xenozoic Tales》 。1993年恐龙类型的题材很受大众欢迎，这款游戏恰恰就是以“恐龙”为原型来卖座，从而赢得广大游戏玩家的喜爱。在此作品中，道具的作用得到了很大的强化，所有的枪械道具都有弹药的概念，弹药用完就只能作为一次性的投掷道具了，甚至可以抢到Boss的武器来反制。像木桶一类的容器道具不再是仅仅为得到其中的物品被砸破了，它们可以被抬起投掷出去。3.《街头霸王2》《街头霸王2》简称《街霸2》，是日本CAPCOM公司于1991年2月6日推出的格斗类电子游戏。最初的游戏平台为街机，后续大量移植到家用机、掌机、电脑及手机上。《街霸2》常常被列入游戏史上最伟大的电子游戏之一，也被被认为是格斗游戏的先驱。比起《拳皇97》，《街霸2》更注重操控性及可玩性，是很纯粹的操控类游戏。而《拳皇97》则在明星人物以及炫酷的连招上进行了重点打造，让游戏人物大受欢迎，大大提升了游戏的人气。4.《合金弹头》《合金弹头》是日本SNK公司研发的一款2D横板射击游戏，于1996起以街机形式上市，是以日本知名游戏厂商SNK公司超人气单机大作《Metal Slug》为主题开发的游戏，在《合金弹头》后还推出了十几款续作。5.《西游释厄传》《西游释厄传》与1997年发行，是开发商鈊象电子制作的一款街机游戏，游戏以西游记中的角色为游戏角色，通过格斗的形式，与各boss进行决斗，达到最终胜利的目标。该游戏的设定深受许多玩家的喜爱，如游戏道具分为“金木水火土”5个属性，共有22个道具。根据五行相克的原则划分，只有人物与法宝属性相同才能捡拾。6.《魂斗罗》《魂斗罗》（Contra）是由Konami于1987年推出的一系列卷轴射击类单机游戏。游戏背景是根据著名恐怖片《异形（Alien）》改编。虽然第一款魂斗罗是诞生在名为Jamma的街机上，但真正让该游戏闻名于世的当属FC（任天堂公司发行的第一代游戏机）上的两部魂斗罗，它们影响了整整一代游戏玩家，在当时与《超级马里奥》齐名，几乎成为FC时代电子游戏的代名词。7.《命令与征服：红色警戒2》《命令与征服：红色警戒2》是由Westwood制作、EA发行的一款即时战略游戏，于2000年9月28日发行。游戏剧情接续《命令与征服：红色警戒》盟军结局。IGN对该作给予9.3分的评分（满分10分）。称其研发系统的精美程度媲美《星际争霸》和《帝国时代》，同时操作的舒适和菜单的精美也是它成功的一部分原因。动画效果的壮观和地图细节能很好吸引玩家进入游戏世界。”中国MOD爱好者Lord Hero在2001年制作的一个MOD《红色警戒2：共和国之辉》在国内也广受玩家喜爱，该游戏在原版的基础上，添加了中国的军队，并补充了有关剧情。8.《超级马力欧兄弟》你可以不玩掌机，但你一定听说过“超级玛丽”。《超级马力欧兄弟》是任天堂经典的冒险游戏系列，发行于1985年，有多款后续作品。游戏角色是一个头戴红色帽子身穿蓝色背带裤的中年大叔。有趣的是，《超级玛丽》其实是盗版商所起的错误译名，正确译名应为《超级马力欧兄弟》。迄今为止《Super Mario Bros》的销量已突破4024万，是最畅销的游戏世界纪录保持者。9.《宝可梦》《宝可梦》，又称《口袋妖怪》（中国大陆曾译名）、《神奇宝贝》（中国台湾曾译名），是由Game Freak和Creatures株式会社开发，任天堂发行的系列游戏，宝可梦系列是世界上第二热销的系列电子游戏，仅次于任天堂的超级马力欧系列。该游戏因其具有的收集、培育、对战、交换的要素和精彩的剧情，深受全球玩家的喜爱，著名的卡通形象皮卡丘、妙蛙种子、杰尼龟等都出自该作，后来改编的同名动漫《神奇宝贝》（中译名）也深受好评。10.《俄罗斯方块》《俄罗斯方块》（Tetris）这款休闲游戏几乎是无人不知无人不晓，它由俄罗斯人阿列克谢·帕基特诺夫于1984年6月发明而成。该游戏在经过多轮诉讼后，该游戏的代理权最终被任天堂获得。俄罗斯方块获得许多奖励，在多项评选中被评为最经典游戏之一。它还创造了一些世界纪录，比如它是在最多平台上运行的视频游戏，也是直接连累玩家坐牢时间最长的游戏。2014年的最后一天，任天堂正式下架《俄罗斯方块》，代表着整整一个时代的结束。在当今的游戏市场上，各类型的游戏如雨后春笋般出现在各大应用市场，街机已经逐渐淡出大众的视野，我们走向了PC端、手游端，下载了所谓的热门主流游戏，依旧玩的很开心。但是回想起那些挤在一起打街机和掌机的日子，空旷的电竞房似乎也变得不那么重要了。或许我们怀念的不止是那些经典的游戏，还有那一帮一起“打机”的朋友、兄弟，以及那段童真的时光。
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Gov. Bill Lee (TN)
如今潮8弄、四川北路公园等第九条 盲盒经营者应当将商品名称、商品种类、商品样式、抽取规则、商品分布、限量商品投放数量、抽取概率、商品价值范围等关键信息以显著方式对外公示，保证消费者在购买前知晓。