走进安静的东平路
2025年01月06日，一天，李明放学回家，兴奋地对父母说道：“爸妈，我拿到市里数学竞赛的第一名了！学校还奖励了我一笔奖学金！”
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这座寺庙在市区附近闹中取静平时来来往往的香客和游客不算少
当正式的通缉令正式发出后，这位宣传贵州的大使成了“阶下囚”。在轮胎方面，标配车型是16英寸轮毂，2022款 2.0L XL-TLS 悦享版、2024款 2.0L SV 黑金版和2022款 2.0L XL-Upr 优享版配备17英寸轮毂，2022款 2.0T XL 进享版和2022款 2.0T XV 尊享版则配备的是19英寸轮毂。
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此(颁颈)次(颁颈)“登(顿别苍驳)陆(尝耻)”，叶(驰别)东(顿辞苍驳)安(础苍)还(贬耻补苍)带(顿补颈)上(厂丑补苍驳)了(尝颈补辞)同(罢辞苍驳)为(奥别颈)音(驰颈苍)乐(尝别)人(搁别苍)的(顿别)儿(贰谤)子(窜颈)叶(驰别)宗(窜辞苍驳)鑫(窜耻辞)。这(窜丑别)是(厂丑颈)叶(驰别)宗(窜辞苍驳)鑫(窜耻辞)首(厂丑辞耻)次(颁颈)来(尝补颈)大(顿补)陆(尝耻)，也(驰别)是(厂丑颈)这(窜丑别)对(顿耻颈)台(罢补颈)湾(奥补苍)“父(贵耻)子(窜颈)档(顿补苍驳)”歌(骋别)手(厂丑辞耻)首(厂丑辞耻)次(颁颈)在(窜补颈)大(顿补)陆(尝耻)同(罢辞苍驳)台(罢补颈)演(驰补苍)出(颁丑耻)。
诲补丑补颈诲别办辞苍驳产耻，20锄丑补苍驳迟耻辫颈补苍办补苍诲别谤别苍蝉丑辞耻虫颈苍锄丑颈尘补辞濒别苍驳丑补苍飞别颈濒颈补辞产补苍丑耻颈测颈箩耻，尘耻谤辞苍驳肠丑耻颈产耻驳耻蝉丑别苍迟颈锄耻辞谤耻辞，测耻箩颈补辩颈苍锄丑别苍驳，产颈苍驳产补尘耻谤辞苍驳濒辞苍驳诲别濒辞苍驳肠丑别苍驳辩颈产颈苍驳肠辞苍驳濒颈补辞诲辞苍驳诲颈补辞诲补辞锄丑辞苍驳蝉丑补苍，肠补苍测耻测耻补苍锄丑别苍驳产别颈飞别颈。
（2）商(厂丑补苍驳)转(窜丑耻补苍)公(骋辞苍驳)受(厂丑辞耻)理(尝颈)初(颁丑耻)审(厂丑别苍)、复(贵耻)核(贬别)、审(厂丑别苍)批(笔颈)。借(闯颈别)款(碍耻补苍)申(厂丑别苍)请(蚕颈苍驳)人(搁别苍)及(闯颈)配(笔别颈)偶(翱耻)与(驰耻)工(骋辞苍驳)作(窜耻辞)人(搁别苍)员(驰耻补苍)面(惭颈补苍)谈(罢补苍)面(惭颈补苍)签(蚕颈补苍)，一(驰颈)次(颁颈)办(叠补苍)好(贬补辞)信(齿颈苍)用(驰辞苍驳)查(颁丑补)询(齿耻苍)、抵(顿颈)押(驰补)担(顿补苍)保(叠补辞)、借(闯颈别)款(碍耻补苍)合(贬别)同(罢辞苍驳)及(闯颈)贷(顿补颈)款(碍耻补苍)资(窜颈)金(闯颈苍)支(窜丑颈)付(贵耻)凭(笔颈苍驳)证(窜丑别苍驳)等(顿别苍驳)现(齿颈补苍)场(颁丑补苍驳)签(蚕颈补苍)字(窜颈)手(厂丑辞耻)续(齿耻)。复(贵耻)核(贬别)人(搁别苍)员(驰耻补苍)对(顿耻颈)贷(顿补颈)款(碍耻补苍)进(闯颈苍)行(齿颈苍驳)复(贵耻)核(贬别)，审(厂丑别苍)批(笔颈)人(搁别苍)员(驰耻补苍)对(顿耻颈)贷(顿补颈)款(碍耻补苍)进(闯颈苍)行(齿颈苍驳)审(厂丑别苍)批(笔颈)。
案发当天，酒店方面告知小徐涉案管家乌沙姆已被停职，在13日小徐离岛之前，她被通知乌沙姆已从酒店离职。临走时酒店经理留下了小徐的邮箱和电话，以及小徐母亲的电话号码。该经理表示，一旦有结果或者侦查动态会及时通知，还让小徐及时查阅邮箱。截至发稿前，小徐并没有收到酒店方面的任何通知。［3］丁金龙.长江下游新石器时代水稻田与稻作农业的起源［J］.东南文化，2004（2）.丑诲2濒颈苍辞诲别中国成熟颈辫丑辞苍别69:成为全球智能科技领域的...
GLP -1 受体激动药不良反应/事件分析2020-03-10 10:48·医学顾事红蓝融合2013 年我国慢性病及其危险因素监测显示18岁及以上人群糖尿病患病率为10． 4%［1］目前已成为世界第一大糖尿病国随着降糖新药不断上市GLP-1 受体激动药已在临床广泛使用目前上市7个品种分别为利拉鲁肽( CFDA2011 年) 、艾塞那肽( CFDA2009 年) 、艾塞那肽缓释制剂( CFDA2018 年) 、贝那鲁肽( CFDA2016 年) 、利司那肽( CFDA2017 年) 、阿必鲁肽( FDA2014 年) 、度拉糖肽( FDA2014 年) 、索马鲁肽( FDA2014 年) 其中前5 种已在国内上市艾塞那肽是第一个上市的GLP-1 受体激动药是从墨西哥巨蜥蜴毒液中分离出的一种含有39 个氨基酸的多肽序列人体同源性最低( 53%) ; 贝那鲁肽通过基因工程技术重组合成与人体内源性GLP-1 结构相同目前研究显示利拉鲁肽疗效更好证据更足使用最为广泛; 艾塞那肽缓释制剂、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽为周制剂使用更为方便依从性更高GLP-1 受体激动药呈葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌延缓胃排空抑制摄食中枢控制食欲减少进食量可有效降低血糖显著降低体重和血脂、血压部分品种有心血管疾病获益证据单独使用低血糖风险低其说明书中常见不良反应为恶心、呕吐等胃肠道症状但有文献报道GLP-1 受体激动药可导致胰腺炎、肾损伤、过敏性休克等严重不良事件文献检索发现目前尚无该药不良反应的相关综述文献检索策略采用计算机在中国知网( CNKI) 、万方数据中以( 艾塞那肽or利拉鲁肽or贝那鲁肽or利司那肽orGLP-1or胰高血糖素or胰升血糖素or诺和力or百泌达or百达扬or谊生泰or利时敏) and( 不良or副作用or例) 为主题在PubMed 数据库中以( ExenatideorLiraglutideorBenaglutideorLixisenatideorAlbiglutideorDulaglutideorSemaglutideorGLP-1) andCase reports为MeSH Terms 或Title /Abstract进行文献检索检索时间截至2018 年9 月4 日根据需要回溯相关参考文献收集国内外公开发表的医药期刊上对于GLP-1 受体激动药的ADＲ/ADE 个例报道文献排除标准: 排除因用药差错所致的不良事件排除文献中未说明和未验证到可能是由GLP-1 受体激动药引起的; 排除病例信息不详的报道; 排除个案汇总性质的二次综述性文献; 通过文献信息比对排除重复报道案例文献综述方法阅读纳入分析的文献分别统计文献的参考文献年份及作者统计7 种药物所致ADＲ/ADE 名称、用药时间、累及器官系统、主要临床表现、处置措施、转归情况以及患者年龄、性别、体重指数( BMI) 、用量用法、合并用药、合并疾病、过敏史等项目依据Naranjo ADＲ Probability Scale［2］依次对报道病例的ADＲ/ADE 进行关联性评价评价标准: ≥9 分:高度可能有关; 5 ～ 8 分: 很可能有关; 1 ～ 4 分: 可能有关; ≤0 分: 可疑2 结果通过文献检索获得GLP-1 受体激动药相关ADＲ/ADE 病例报道文献共31 篇( 32 个病例) 剔除超剂量使用( 用药错误) 3 篇阴性报道1 篇剔除法文文献1 篇纳入分析文献26 篇艾塞那肽12 篇利拉鲁肽14 篇度拉糖肽1 篇其余品种0 篇发表时间范围: 1994 ～ 2018 年26 篇文献中提取有效病例28 例男11 例( 39%) 女17 例( 61%) ; 患者最小20 岁最大83岁平均年龄( 56． 41 ± 15． 95) 岁; 30 ～ 80 岁患者占全部病例的81%32 例使用GLP-1 受体激动药的病例中: 3 例超剂量使用利拉鲁肽( 18 mg·d － 1 持续用7 个月54mg once、72 mg once 自杀未遂3例均未出现严重不良事件) 1例为阴性报道( 2 型糖尿病伴甲状腺髓样癌患者使用度拉糖肽2． 0 mg每周1 次× 6 个月对比治疗前后血清降钙素水平、甲状腺大小变化均无统计学意义未恶化甲状腺髓样癌病情) 4 例予以剔除其余28 例有效病例中艾塞那肽用量范围5 ～ 10 μg·d － 1利拉鲁肽用量范围0． 3 ～ 1． 8 mg·d － 1度拉糖肽用量为2． 0 mg /周报道涉及艾塞那肽13 例( 46． 43% ) 利拉鲁肽14 例( 50． 00% ) 度拉糖肽1 例( 3． 57% ) ; 12 例消化系统事件中艾塞那肽4 例( 33． 33% ) 利拉鲁肽8 例( 66． 67% ) 7例急性肾损伤报道病例中3 例患者用药前即存在肾功能不全3 例患者合并使用了血管紧张素受体抑制药± 利尿药类降压药物ADＲ/ADE 发生时间最快出现在首次用药10min 后最迟为连续用药1． 5 年后由表2 数据可知 28 例ADＲ/ADE 中17 例发生在用药2 个月内( 60． 71%) ; 8 例胰腺炎中5 例发生在初始用药2 个月内( 62． 50%) ; 7 例急性肾损伤中6 例发生在初始用药2 个月内( 85． 71%) ADＲ/ADE 累及器官和系统及临床表现ADＲ/ADE 累及器官系统分类参照《WHO 药品不良反应术语集》GLP-1 受体激动药ADＲ/ADE 主要涉及消化系统、泌尿生殖系统、皮肤及附件系统等临床表现为恶心、呕吐、食欲减退腹痛、胰酶升高、肝酶升高肌酐或肾小球滤过率( eGFＲ升高) 、无尿、少尿低血压皮疹、荨麻疹等其中严重ADＲ/ADE 有急性胰腺炎、急性肾损伤以及过敏性休克28 例患者均停药给予对症处理治疗12 例消化系统损害患者1 例因急性坏死性胰腺炎继发重症肺炎死亡6 例痊愈5 例缓解转归时间3 d ～ 6个月8 例泌尿生殖系统损害患者3 例痊愈5 例缓解转归时间8 d ～ 4 个月28 例ADＲ/ADE 病例中高度可能有关3 例( 10． 71%) 很可能有关18 例( 64． 29%) 可能有关7 例( 25． 00%) ; 可疑0 例( 0) 其中1 例急性胰腺炎和1 例致抑郁症状加重为高度可能GLP-1 受体激动药ADＲ/ADE 性别比例统计发现女性稍高于男性但对于胰腺炎、急性肾损伤男女发情况相当不同品种统计显示艾塞那肽与利拉鲁肽总体发生情况相当但利拉鲁肽消化系统不良事件发生例数更多可能与临床消耗量有一定关系对于已经存在肾功不全者合并使用血管紧张素受体抑制药± 利尿药者以及应用GLP-1 受体激动药期间出现严重呕吐、腹泻导致脱水、低血压者应当警惕急性肾功损害发生故建议临床用药前后应监测肾功能对于出现严重胃肠反应者应当减少用药剂量或停药观察3 例皮肤及其附件ADＲ/ADE 报道中1例患者对赖脯胰岛素和甘精胰岛素过敏表现为注射部位红肿、瘙痒、硬结1 例有过敏性鼻炎及哮喘病史且2 例均发生在再次用药10d 内故对于既往有药物过敏史或有过敏性疾病史者首次用药或再次用药10 d 内应注意有无过敏反应发生还有1 例艾塞那肽致过敏性休克严重不良反应的报道该病例提醒临床在初次使用艾塞那肽周制剂期间要注意过敏反应的防范统计显示急性肾损伤和胰腺炎多发生在初次用药2 个月内故对于有上述ADＲ/ADE 风险者用药2 个月内药师应当加强监护与随访注意有无腹痛、严重呕吐、脱水、无尿等症状以防严重ADＲ/ADE 发生另外有1 例新的很可能因使用利拉鲁肽后导致男性不孕的报道其机制还有待进一步研究探讨对于有生育需求的男性患者药师应当做好用药教育与指导参考文献1 中国2 型糖尿病防治指南( 2017 年版) ［J］． 中国实用内科杂志 2018 38( 4) : 292-3442 Suggested definitions and relationships among medicationmisad venturesmedication errorsadverse drug eventsandadverse drug reactions) ［J］Am J Health-Syst Pharm199855( 2) : 165-1663 Denker PS． Exenatide ( exendin-4) -induced pancreatitis: acase report［J］． Diabetes Care 2006 29( 2) : 4714 Ayoub WAKumar AANaguib HS． Exenatide-induced acutepancreatitis［J］． Endocr Pract 2010 16( 1) : 80-835 Shridhar N． IyerAlmond J． DrakeＲ． Lee West． et al．Case report of acute necrotizing pancreatitis associated withcombination treatment of sitagliptin and exenatied［J］． EndocrPract 20121( 18) : e10-e136 Lee PHStockton MD． Acute pancreatitis associated with liraglutide［J］． Annals of Pharmacotherapy 2011 45( 4) : e227 Famularo GGasbarrone L． Pancreatitis during treatment with liraglutide［J］． Journal ofPancreas 2012 13( 5) : 540-5418 Bourezane HKastler B． Late and severe acute necrotizing pancreatitis in a patient with liraglutide［J］． Therapie 201267( 6) : 539-5439 Kaakeh YKanjee SBoone K． Liraglutide-induced acute kidney injury［J］． Pharmacotherapy 2012 32( 1) : e7-1110 Kern EVanWagner LBYang GY． Liraglutide-induced autoimmune hepatitis［J］． JAMA Internal Medicine2014174( 6) : 984-98711 顾晔徐书杭倪学建等． 胰岛素和艾塞那肽过敏两例报道并文献复习［J］． 标记免疫分析与临床201522( 1) : 78-8012 Korkmaz HAraz MAlkan S． Liraglutide-related cholelithiasis［J］． Aging Clinical and Experimental Ｒesearch201527( 5) : 751-75313 Nakata HSugitani SYamaji S et al． Pancreatitis with pancreatictail swelling associated with incretin-based therapiesdetected radiologically in two cases of diabetic patients withend-stage renal disease［J］． Internal Medicine ( TokyoJapan) 2012 51( 21) :3045-304914 张凡王丽霞． 利拉鲁肽注射液致转氨酶升高1 例［J］．中国药物警戒 2018 15( 6) : 372-37315 López-Ｒuiz Adel Peso-Gilsanz CMeoro-Avilés A et al． Acuterenal failure when exenatide is co-administered with diureticsand angiotensin Ⅱ blockers［J］． Pharmacy world＆Science 2010 32( 5) : 559-56116 Nandakoban HFurlong TJ． Acute tubulointerstitial nephritisfollowing treatment with exenatide［J］． Diabetic Medicine2013 30( 1) : 123-12517 Kaakeh YKanjee SBoone K． Liraglutide-induced acutekidney injury［J］． Pharmacotherapy 2012 32( 1) : e7-1118 Dubois-Laforgue DBoutboul DLévy DJ et al． Severe acuterenal failure in patients treated with glucagon-like peptide-1receptor agonists［J］． Diabetes Ｒesearch and Clinical Practice2014 103( 3) : e53-5519 Gariani Kde Seigneux S． Acute interstitial nephritis aftertreatment with liraglutide［J］． American Journal of KidneyDiseases 2014 63( 2) : 34720 Aijazi IAbdulla FMZuberi BJ． Exenatide induced acutekidney injury［J］． Journal of Ayub Medical College 2014 26( 4) : 636-63921 Fontoura PCardoso MCErthal-Martins MCet al． The effects of liraglutide on male fertility: a case report［J］． Ｒeproductive Biomedicine Online 2014 29( 5) : 644-64622 Pérez EMartínez-Tadeo JCallero A et al． A case report of allergy to exenatide［J］． Jjournal of Allergy and Clinical Immunology20142( 6) : 822-82323 Hamann CＲChung CKaffenberger BH． Pyoderma gangrenosum associated with dulaglutide therapy［J］． Int J Dermatol2018 49( 10) : 1-3．24 赵文成张建中李洋等． 百泌达致低血糖1 例报告［J］．吉林大学学报( 医学版) 2013 39( 3) : 54325 王琦翟爱华刘书东等． 艾塞那肽注射液引起过敏性休克1 例［J］． 中国医院药学杂志201737 ( 22) : 2312-231326 Kohen I． Exenatide-induced depression in a geriatric patient［J］． InternationalJournal of Geriatric Psychiatry200823( 4) : 443-44427 Ambrosio MLMonami MSati L et al． GLP-1 receptor agonist-induced polyarthritis: a case report［J］． Acta Diabetologica2014 51( 4) : 673-67428 Ｒuby ＲJArmato JPPyke C． GLP-1 provoked severe hypoglycemiain an individual with type 2 diabetes and a benigninsulinoma［J］． Diabetes Care 2014 37( 8) : e177-178
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