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一文梳理│成熟B细胞淋巴瘤的复杂性与细胞形态学2018-01-17 17:40·良医汇来源：医脉通血液科淋巴瘤无论从临床表现还是从形态学上观察都是一类高度异质性的疾病。在WHO分类中，淋巴瘤没有独立的类别，而是与淋巴细胞白血病一起归类于淋巴组织肿瘤（淋系肿瘤）中（见表1）。这一分类是基于淋巴细胞发育、迁移和功能表达等方面的认识。淋巴瘤与白血病系同一疾病的不同表现，或以血液（骨髓）还是以淋巴组织侵犯哪个为主而言，但其增加了对于淋巴瘤类型与细胞形态学间关系的理解和把握的难度。本文以成熟B细胞肿瘤为例，对成熟B细胞淋巴瘤类型的复杂性与细胞形态学间的关系进行梳理。表1 成熟B细胞肿瘤分类（WHO，2016）化繁为简的4个方法对类型众多的成熟B细胞肿瘤， 有4个简要方法可以从过去的观念切入到现在的理念。1、按传统方法简分三大块（1）白血病：白血病包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、B幼淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、Burkitt淋巴瘤/白血病[FAB分类为急性淋巴细胞性白血病（ALL） L3型]和相关类型单克隆B细胞增多症及原发性巨球蛋白血症（Waldenstrom巨球蛋白血症）。（2）淋巴瘤：淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡淋巴瘤（FL）、脾边缘带淋巴瘤（SMZL）、黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤和各种类型的大B细胞淋巴瘤（LBCL）。（3）浆细胞肿瘤：浆细胞肿瘤包括浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤及意义未明的单克隆球蛋白血症等。2、按细胞大小简分两类（小B细胞和大B细胞肿瘤）（1）小B细胞肿瘤：其由小和小中型细胞构成，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、B幼淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、单克隆B细胞增多症、Waldenstrm 巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤、SLL、MCL、FL、SMZL、MALT。其中，SLL、SMZL 、MCL、FL、MALT 淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤属于小B细胞（型）淋巴瘤。（2）大B细胞肿瘤：其由大和大中型细胞构成，包括弥散性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性浆膜腔渗出性淋巴瘤、免疫母细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤/白血病、高度恶性B细胞淋巴瘤等，最常见的是DLBCL。这些肿瘤除了Burkitt白血病（FAB分类的ALL-L3）都是LBCL。3、按细胞成熟性简分为两型（成熟细胞型和原幼细胞型肿瘤）冠名“成熟B细胞肿瘤”，实际上是既有细胞完全成熟的类型，又有不成熟的类型。（1）细胞成熟类型：包括CLL、多毛细胞白血病、SLL、淋巴浆细胞淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症、SMZL、FL、MCL和MALT淋巴瘤等。侵犯血液和（或）骨髓的肿瘤性成熟B细胞，均为形态学上成熟的淋巴细胞，由淋巴细胞（部分幼淋巴细胞）组成，其主要的形态特点为细胞小、染色质致密、细胞质少。（2）细胞不成熟类型：即各种类型的LBCL。侵犯血液和（或）骨髓或体液的肿瘤性成熟B 细胞，在形态学上均是不成熟的原幼淋巴细胞，主要特点为细胞大，染色质疏松、可见核仁，细胞质丰富、嗜碱性、无颗粒。4、按生发中心简分为三大块生发中心是来源于骨髓的成熟B细胞（初始B细胞）进入外周淋巴组织进行母细胞性转化的组织。（1）生发中心前成熟B细胞肿瘤：其包括MCL、CLL/SLL，形态学上均属于成熟细胞的类型。（2）生发中心成熟B细胞肿瘤： 包括FL、DLBCL、Burkitt淋巴瘤及其他LBCL和霍奇金淋巴瘤。除FL外，其他都是形态学上不成熟的类型。（3）生发中心后成熟B细胞肿瘤：其包括SMZL、MALT淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、CLL/SLL、浆细胞骨髓瘤以及一部分的DLBCL。对于CLL的细胞起源，近年来倾向于认为其来源于生发中心的后B细胞，也有认为存在初始B细胞来源者。决定B细胞大小和成熟的因素B细胞的大小和成熟是由淋巴细胞骨髓发育、迁移适宜组织定位（接受抗原刺激）和免疫表型的特性决定的。骨髓和外周淋巴组织是B细胞发育成熟中最重要的2个组织。骨髓是B细胞最初发育的场所，由造血干细胞、淋系祖细胞至形态学可以辨认的原始淋巴细胞分化为成熟的初始B细胞。骨髓中B细胞发生的对应肿瘤主要是CLL。骨髓输送的初始B细胞，随血液迁入适宜的外周淋巴组织，经抗原刺激进行功能性发育， 细胞成熟转化为中心母细胞的原幼淋巴细胞，表现为细胞增大、染色质疏松、可见核仁、细胞质丰富嗜碱性无颗粒。中心母细胞又经分化、演变为形态上成熟的B细胞，最后向浆细胞终末分化，由此发生的对应肿瘤见图1。*：多认为CLL和SLL细胞来源于生发中心后B细胞或同时存在；文献上的前B原始淋巴细胞即为形态学上的原始B淋巴细胞图1 B细胞分化、主要抗原表达及对应细胞发生的淋系肿瘤免疫表型演变则是评判肿瘤性B细胞成熟与不成熟的重要指标。原始B 细胞白血病/淋巴瘤，即急性原始B淋巴细胞白血病（B-ALL）/原始淋巴细胞（淋巴母细胞）淋巴瘤表达CD34+（常见）、TdT+， 不表达成熟细胞的SmIg和sIgκ/λ，而肿瘤性成熟B细胞的表达则相反（见表2）。表2 免疫表型表达特征区分原始和成熟B细胞肿瘤累及骨髓和（或）血液为主的成熟B 细胞肿瘤中，最常见的类型为CLL。累及外周淋巴组织为主的成熟B细胞肿瘤（各种类型的淋巴瘤），有形态上成熟的类型和生发中心母细胞化的不成熟的类型。细胞形态学与淋巴瘤大类和恶性程度按淋巴细胞发育迁移及其形态与免疫表型等特征，可将淋巴瘤区分为小B细胞（型）淋巴瘤或大B细胞（型）淋巴瘤；成熟细胞型淋巴瘤或原幼细胞型淋巴瘤。成熟细胞型淋巴瘤基本类同于小B细胞（型）淋巴瘤，多为低度恶性的惰性淋巴瘤， 其共性的形态是细胞呈小或小中型和高细胞质比例， 根据细胞核与细胞质不同的典型特征可提示性区分淋巴瘤的类型。原幼细胞型淋巴瘤基本类同于大B细胞（型）淋巴瘤，临床上为高度恶性的侵袭性肿瘤，细胞大或中大型及细胞质丰富嗜碱性为其共性形态， 细胞形态学不能再提示性区分具体的淋巴瘤类型。需要注意的是，成熟B 细胞肿瘤中的原幼细胞与原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤中的原幼细胞免疫表型不同。淋巴瘤类型与细胞形态学诊断1、SLLSLL的细胞形态及免疫表型（表达CD5和CD23）与CLL一致。累及骨髓及血液为主者为CLL，SLL主要累及淋巴结，可经组织学检查作出诊断。通常，SLL患者初诊时无骨髓累及，如患者在病程中出现淋巴细胞增加、白细胞增加、骨髓淋巴细胞增加时，则需要怀疑SLL侵犯。2、MCLMCL是生发中心前B细胞淋巴瘤的代表。肿瘤细胞较小、细胞质少、核染色深，可见类似的粗大切迹或碎裂状细胞核，一部分为中等大小和细胞质少的幼淋巴细胞。MCL主要免疫表型为CCD1+ 、BCL2+ 、κ/λ+ ， 并常表达CD5，但CD23-。少数患者经额外的分子遗传学异常可进展为具侵袭性的原始细胞样或多形性MCL（变异型）（见图2）。图2 骨髓浸润的套细胞淋巴瘤细胞（×1000）MCL常侵犯血液和（或）骨髓。当血液、骨髓中检出异常的小或中小型淋巴细胞，并有一定异形性，细胞质无绒毛状结构，可见幼淋巴细胞、偶见原始样细胞且细胞质均较少，则结合临床和病理学检查结果（确诊者，下同）可以作出大致符合或提示MCL血液和（或）骨髓侵犯的判断。对于无病理学诊断的初诊者， 发现这些异常细胞时， 结合其临床表现，需疑诊MCL或其他小B细胞淋巴瘤侵犯，建议进一步行流式细胞术等检查。3、FLFL主要是静止的生发中心细胞肿瘤，临床上多表现为惰性倾向。侵犯骨髓的FL细胞，常有大小和幼稚性不一（以中小型和成熟的细胞为主） 的特点（见图3）。免疫表型为CD5-、CD23-、CD10+、BCL2+等。图3 侵犯骨髓的滤泡淋巴瘤细胞（×1000）FL常侵犯血液和（或）骨髓。当血液、骨髓中检出异常的小或中小型淋巴细胞，细胞质少，易见核裂隙，并有一定异形性和若干比例幼淋巴细胞，可见原始样细胞时，结合临床和病理学，可提示FL血液和（或）骨髓侵犯。对于无病理学诊断的初诊者，结合血象和临床，可疑诊（或待排）FL或其他小B细胞淋巴瘤侵犯，建议进一步行流式细胞术等检查。4、MZBLMZBL一般包含3个类型， 即SMZBL、MALT淋巴瘤和结性边缘带淋巴瘤， 其免疫表型为CD19+、CD10-、CD5-、CD23-，不同于其他小B细胞肿瘤的表达。（1）SMZBL：患者常表现为脾大（重要的临床特征），并伴血液和（或）骨髓累及。肿瘤细胞为小淋巴细胞，伴有短绒毛且常为单侧，细胞核可呈不规则形状（见图4）。当血液、骨髓中检出这些异常细胞时，结合临床和病理学，可提示SMZL血液和（或）骨髓侵犯。对于无病理学诊断的初诊者，结合血象和临床，需疑诊（或待排）SMZL或其他小B细胞淋巴瘤血液或骨髓侵犯，建议进一步行流式细胞术等检查。注：肿瘤细胞以小细胞为主，多见单侧短绒毛图4 侵犯血液或骨髓的脾边缘带淋巴瘤细胞（2）MALT淋巴瘤：为累及结外部位的惰性淋巴瘤，好发于胃肠道，如回肠集合淋巴结、唾液腺、胃部与立方和柱状上皮相关的淋巴组织。这一胃淋巴瘤与幽门螺旋菌感染有关。肿瘤细胞为中小型，缺乏短绒毛，有一定异形性，易见幼淋巴细胞和不规则状的细胞核。（3）结性边缘带淋巴瘤：肿瘤细胞为小至中等的B 细胞，可见短绒毛，混合有单核样B细胞。5、LBCL初始B细胞（小淋巴细胞）在生发中心被高度激活，转化成增殖性原始细胞———大B细胞（也可以在结外）。 LBCL的多种类型中，最常见和最容易侵犯骨髓的是DLBCL，肿瘤细胞均具有不成熟形态特征（见图5），其免疫表型为CD19+、CD20+、CD22+、CD79α+、κ/λ+，活化型表达MUM1、CD138和VS38c，不表达CD23和CCD1。图5 大B细胞淋巴瘤骨髓白血病性侵犯当血液、骨髓中检出异常的大或中大型原幼淋巴细胞，且有一定异形性，细胞质丰富、嗜碱性（原始红细胞样）时，结合临床和病理学检查结果，可提示LBCL血液和（或）骨髓侵犯，但不能确认具体的LBCL 类型。对于无病理学信息的初诊者，结合血象和临床特征，可疑诊LBCL侵犯或给出方向性意见，建议进一步行流式细胞术等检查。Burkitt淋巴瘤是源于滤泡生发中心原始细胞肿瘤的一种LBCL。ALL-L3为散发性，以白血病为起病者。免疫表型为成熟B细胞，故ALL-L3曾被称为B-ALL，现在这一术语仅用于免疫表型不成熟的急性原始B 淋巴细胞白血病。良医汇患者指南小助手微信（huanzhezhinan2），欢迎加入患者互助群！更多临床试验信息，请关注点击链接查看！了解更多3月理财到期近4500亿，破净率明显下降